近日,癌症早筛液体活检开发公司Delfi Diagnostics宣布完成2.25亿美元的B轮融资。募集到的资金将用于支持高质量的用于单癌种或多癌种早期筛查/治疗监测的血液检测产品的全球化开发和商业化。Delfi开发的癌症早筛液体活检产品分析整个基因组中的细胞游离DNA(cfDNA),包括来自健康白细胞的DNA以及肿瘤脱落的DNA片段。其机器学习引擎可以对比患癌和未患癌人群的cfDNA,通过数百万个数据点来识别是否存在肿瘤及肿瘤的起源组织。目前,Delfi正在进行一项肺癌的大规模临床验证研究CASCADE-LUNG,预计将招募15000人,以帮助确定这种简单的基于血液的筛查技术是否能准确可靠地检测肺癌。
第8款国产PD-1获批:“出海”频频受挫,国内竞争赛道拥挤如何破局?
随着普特利单抗的获批,获批上市的国产PD-1产品上升至8款,与两款进口PD-1产品,即,默沙东的Keytruda(K药)和百时美施贵宝(BMS)的Opdivo(O药)形成了“2+8”的竞争格局。国产除了乐普生物的普特利单抗,其他竞争者具体包括,来自复宏汉霖斯鲁利单抗、君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、康方生物的派安普利单抗,以及誉衡药业的赛帕利单抗。
安永大中华区生命科学与医疗健康行业联席主管合伙人吴晓颖近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示,近几年随着国内政策、资本及人才聚集,在某些细分领域,国内创新药其实具备潜力进入国际市场进行竞争的。但真正有能力进入国际市场参与竞争的企业相对来说也比较少。作为一家国际化的生物医药企业,需要对整条价值链的能力进行评估、构建。欧美市场的新药研发体系、监管要求、临床资源及后续商业化模式,以及在欧美市场持续融资,对绝大部分的国内企业而言都是相对新的课题。
“出海是一个大趋势,国内企业必须走出这个单一市场,所有的创新成本和风险才能得到回报,从而形成正向的循环。新药临床试验方面,由于国际多中心临床是一个过程,最终落地要进入到欧美市场的商业端。不同阶段和特点的公司需要对出海战略尽早进行布局、规划,从早期合作开发到权益共享,通过不同的模式平衡机会和风险。”吴晓颖说。
五、肿瘤知识点-热门靶点解析
21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发,对热门领域避免过度投入导致“高水平重复”现象出现,同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置,便于中国医药创新产业可持续发展。
CD47
1. 靶点机制
CD47 又称整合素相关蛋白(integrin-associated protein,IAP),属于免疫球蛋白超家族,是一种具有糖基化的跨膜蛋白,由胞外可变区、跨膜区和亲水羧基端胞内区构成,胞外区可结合的配体有整合素、SIPRα 和 TSP1。
配体中的 SIRPα 主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等细胞膜表面,二者结合后,通过传递“别吃我”的信号抑制巨噬细胞的吞噬作用。
CD40 可调控自身免疫和恶性肿瘤。在自身免疫疾病中,CD40 过度刺激免疫系统,导致免疫系统攻击自身健康组织。而在恶性肿瘤中,CD40 则对免疫系统刺激不足,导致肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤,造成肿瘤免疫逃逸。在肿瘤细胞表面过表达的 CD47 可以帮助这些细胞逃避免疫细胞的监视和清除,因此 CD47 成为抗肿瘤新药开发的一个极具吸引力的靶标。
大量研究表明,CD47 在不同类型的肿瘤中过度表达,包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、 急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、头颈部鳞癌,也见于部分肿瘤的干细胞,并与不良预后相关。这些肿瘤细胞通过高表达 CD47,与肿瘤组织浸润区的巨噬细胞(TAMs)表面 SIRPα 结合,激活“别吃我”信号,不仅逃避免疫系统攻击,直接导致 TAM 不但与肿瘤细胞和谐共处,而且还可通过促进肿瘤内血管增生、 抑制效应 T 细胞等机制促进肿瘤细胞增殖和扩散。通过靶向 CD47 阻断该通路,恢复巨噬细胞的吞噬作用,杀伤肿瘤细胞已经变成近些年的研究热点。另外,由于红细胞膜蛋白 CD47 可以通过与巨噬细胞表面分子 SIRPα 相互作用抑制吞噬。当 CD47 单抗杀死肿瘤细胞时,它们不可避免地引起红细胞凝集,继而引起红细胞裂解,贫血和血小板减少症已成为剂量限制性毒性因素。同时,CD47 单抗药物在到达肿瘤细胞之前就可能会被红细胞耗尽。
虽然迄今全球范围内尚无 CD47 单抗获批上市,但据不完全统计,超过 30 家公司正在开发针对 CD47 及其配体 SIRPα 的药物,包括单克隆抗体、双特异性抗体、 融合蛋白和小分子化合物等,其中 10 款以上已进入临床研究阶段,部分已进入临床研究II期阶段,如吉利德公司于 2020 年 3 月收购 CD47 靶点先驱公司 Forty Seven 的 Magrolimab.CD47 单抗目前研究进展较快,但严重贫血的不良反应需要重视, 并需要进一步优化。2020 年 9 月,艾伯维公司与天境生物就 CD47 单克隆抗体 Lemzoparlimab(TJC4)达成全球战略合作,通过差异化设计,成功避免了严重贫血。 2020 年 9 月,Trillium Therapeutics 的 CD47 单抗 TTI-621,采用 IgG1 亚型也可规避对红细胞的毒性。
2. 临床研究申报概况
目前,在中国针对 CD47 的抗肿瘤新药研发呈井喷式上涨,已成为后 PD-1 时代竞争最为激烈的赛场之一。在此领域布局的,除上述的天境生物之外,还有康方生物、信达生物、恒瑞医药、再鼎医药、金赛药业和复宏汉霖公司等多家企业。由中国企业正在开展的国际多中心临床研究共有 4 项,进度较快的 1 项为信达生物 IBI188 联合阿扎胞苷治疗初诊中高危 MDS 的Ib/III期研究。此外,正在进行的还有 3 项I期研究,分别是再鼎 ZL-1201 在晚期实体瘤与血液系统肿瘤的研究、天境生物 TJ011133 单药治疗或与帕博利珠单抗/利妥昔单抗联合治疗复发/难治性晚期实体瘤和淋巴瘤患者的I期研究及迈威生物的一项 6MW3211 注射液治疗晚期恶性肿瘤患者的I/II期临床研究。
国内进行中的 CD47 临床研究有近 30 项。进度较快者来自天境生物、翰思生物、 中山康方等企业的II期研究,如重组人源化抗 CD47/PD-1 双功能抗体 HX009 注射液治疗中国复发/难治性淋巴瘤患者I/II期临床研究;评价 TJ011133 单药及联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者的安全性和耐受性、药代动力学、药效动力学及初步疗效的多中心、开放、I/IIa 期临床研究。其余多处于I期阶段, 如 TQB2928 注射液治疗晚期恶性肿瘤患者的I期临床研究;IBI322 单药及联合用药治疗髓系肿瘤受试者的 Ia/Ib 期研究;注射用 IMM01 治疗血液系统恶性肿瘤的探索性研究;注射用 SG12473 在晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性和初步有效性的I a/Ib 期临床研究;AK117 在中高危骨髓增生异常综合征中的I/II期临床研究等。 与此同时,CD47 与 CD19、CD20 联合的双抗(如 TG-1801、IMM-0306)或与 PD- L1 联合的双抗(如 IBI322)等也都进入I期研发阶段。
3. 简评
CD47 作为天然免疫重要的“免疫检查点”分子,对细胞的迁移、粘附、增殖和凋亡都能发挥作用。靶向免疫检查点 CD47-SIRPα 的单一疗法和联合疗法具有独特的作用机制,越来越多的新药已开展临床研究,但多数仍然徘徊在早期阶段。靶点 CD47 的赛道火热,引起群雄逐鹿,差异化竞争日趋明显。一方面显示该领域具有极大的治疗潜力,临床上对新型、安全、有效的肿瘤免疫治疗药物和技术的需求强烈;另一方面也提示其临床疗效与安全性尚处于确证和优化阶段,特别是严重贫血仍为该药物研发应用的巨大挑战。从初步的I期临床研究的数据看,CD47 单抗不仅仅会引起严重贫血,而且对整体骨髓造血功能都有较强烈的抑制作用。因此,其临床价值只有在骨髓造血系统与肿瘤组织之间的 CD47 分子差异化分析解决之后才能得到体现。
(文章来源:21世纪经济报道)