随着信达生物、君实生物、和黄医药一众明星创新药接连在“闯关”FDA遇阻后，业内关注的焦点落在了百济神州身上。在2021年9月13日，百济神州向FDA递交了PD-1抗体替雷利珠单抗二线治疗ESCC的上市申请，PDUFA日期为2022年7月12日，然而时间已过去两天，仍不见FDA的审批消息。如此，业内开始对百济神州PD-1“出海”能否实现充满疑虑。

　　7月14日，百济神州发布公告回应了市场关切。公告称，美国食品药品监督管理局(FDA)因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长百泽安(替雷利珠单抗)针对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的二线(2L)治疗的新药上市许可申请(BLA)的目标审评完成时间。目前该项BLA仍在审评进程中，FDA正在持续关注相关公共卫生状况和旅行限制，因此尚未提供更新的预期批准日期。

　　公告显示，在FDA的回复信中，仅提及了因旅行相关限制无法完成现场核查工作。从公告来看，目前FDA未对百济神州该项BLA的申报材料提出问题，这通常意味着，申报所递交的数据目前能够满足审评要求。一般而言，对于选定的生产基地进行核查是FDA完成新药上市审批的前提条件，因此，在现场核查尚未能开展的情况下，FDA暂时无法完成对这项BLA的审批。

　　百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强表示，公司正在与合作伙伴诺华密切协作，推动审评所需的现场核查工作，以期加快百泽安的获批。

　　其实，对于本土创新药企而言，今年“出海”受挫的消息已是屡屡出现，如此，百济神州百泽安能否闯关FDA成功备受关注。

　　三款国产PD-1能否成功“出海”？

　　在今年3月24日，礼来宣布信迪利单抗联合化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的上市申请收到FDA的完全回复函(CRL)。FDA在完全回复函中要求信迪利单抗该适应症的申请应补充临床试验，尤其是多地区的临床试验，并与标准疗法头对头对比，采取非劣效的设计，并以总生存期(OS)为终点。

　　随后，5月2日，君实生物发布公告，PD-1抗体特瑞普利单抗的上市申请收到FDA的完整回复函(CRL)，要求进行一项质控流程变更。而在7月6日，君实生物宣布重新递交上市申请，PDUFA日期为12月23日。

　　而此次百济神州百泽安上市申请审评时间被延长，如此可见，国产PD-1“出海”真可谓一波三折。

　　据21世纪经济报道记者了解，百泽安(替雷利珠单抗)是第一款由百济神州免疫肿瘤生物平台研发的药物，从进入临床阶段之初便采取全球化开发策略，在多个适应症中开展了广泛的全球临床开发项目。目前，百泽安已在35个国家和地区开展20多项注册性床试验，入组受试者超过9000人，其中近3000人来自海外。

　　百济神州与合作伙伴诺华于2021年9月宣布百泽安针对ESCC二线治疗的BLA获得美国FDA受理。此次上市申报基于多项全球临床试验的数据，包括一项全球3期临床试验RATIONALE 302的研究结果。该试验在亚洲、欧洲、北美的10个不同国家的132个临床试验中心入组了512例患者。另外，此项申报的数据还包括七项临床试验中接受百泽安单药治疗的1,972例患者的安全性数据。

　　RATIONALE 302研究显示，在既往接受全身治疗的不可切除的复发性局部晚期或转移性ESCC患者中，与化疗相比，接受百泽安治疗的患者死亡风险降低了30%(HR = 0.70,95% CI:0.57 ~ 0.85，p = 0.0001)，中位总生存期延长了2.3个月。该研究结果已于2022年5月在《临床肿瘤学杂志》上发布。

　　除了此次申请的ESCC二线治疗，百泽安在ESCC一线治疗中也取得积极结果。在今年公布的一项全球3期临床试验RATIONALE 306中，百泽安联合化疗在一线晚期或转移性ESCC治疗中刷新了最长生存纪录，中位总生存期(mOS)达到17.2个月，是继RATIONALE 302研究之后，百泽安在食管癌治疗领域又一次全球性突破。

　　此外，百泽安还是国内目前唯一向欧洲药品管理局(EMA)递交上市申请的PD-1抗体药物。今年4月6日，欧洲药品管理局已受理百泽安用于治疗既往接受过全身化疗的晚期或转移性ESCC患者，以及非小细胞肺癌(NSCLC)患者的上市许可申请，目前正在审评中。

　　在中国，百泽安已获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于9项适应症的治疗，是目前国内获批适应症数量最多的PD-1产品。其中，共5项适应症被纳入国家医保目录，由此其也成为纳入医保适应症数量最多的PD-1产品。此前NMPA已受理百泽安在国内递交的第10项上市许可申请，用于联合化疗、一线治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者。

　　在业绩表现上，百泽安也实现了可观的收入。百济神州财报数据显示，2021年，百泽安在中国的销售额总计达约16亿元，同比增长56%。尽管君实生物未具体披露PD-1单抗2021年的具体销售金额，不过从君实生物收入构成来看，其抗肿瘤药收入4.12亿元，君实生物的抗肿瘤领域上市产品仅特瑞普利单抗一款，因此这代表着特瑞普利单抗的2021年销售成绩。相较于2020年度，特瑞普利单抗在2021年度收入锐减58.96%。这也说明，特瑞普利单抗虽然降价进医保，但未能实现以价换量。

　　至于信达生物，根据信达生物发布的2021年财报显示，2021年实现营业收入42.61亿元，其中产品收入为40.01亿元，同比增长69.0%。其核心产品PD-1抑制剂信迪利单抗，在2021年有4大适应症被纳入医保，如此国内销售额已经超过30亿元，而在2020年，PD-1的销售额为24.9亿元。

　　国产PD-1“出海”之路怎么走？

　　从整个创新药发展的路径来看，包括PD-1在内的创新药“出海”已是大势所趋，但在漫漫“出海”征途上难免有波折。

　　毕马威中国生命科学行业主管合伙人于子龙此前在接受21世纪经济报道记者采访时介绍，不同国家的注册监管存在很大差异，即使在同一个国家注册监管，受临床需求、产品所在治疗领域、竞争等因素，对企业提交临床数据的要求也不尽相同。所以，在考虑注册临床投入过程中，需要参考历史案例及最新的监管趋势，充分考虑监管方的利益诉求和考量点，站在监管的角度理解其对相关疾病药物上市审核的考量因素，针对临床急需、未满足需求大的领域，绿色通道及加速审批的机会更大，突破性疗法临床开发投入相对风险更低，在数据上的要求灵活度更高。

　　“越是临床未满足需求小或者竞争激烈的产品，对注册数据要求往往更为严格，仅以单一海外国家数据申报难度必然更大。因此对于全球多中心临床试验的投入和机会不应一概而论，应该针对不同疾病领域，不同产品，在对监管机构充分理解的情况下，制定差异化的策略。”于子龙认为。

　　这也意味着，中国创新药企要想“出海”成功必须从临床试验设计合理性、药物的临床价值性多加考量。

　　除了临床开发和注册策略，本土创新药企“出海”还需要具备诸多要素。例如，目标国家的选择，就是一个综合性的考虑。这其中还包括了对疾病谱、注册监管、竞争格局/现有治疗的可用性、未满足的需求、患者群体/流行病学、税收环境等，结合产品自身特点选择合适的市场。而对于全球市场的准入，需要基于药物的国际参考定价、上市时间、报销时间、准入障碍、符合条件的患者人数、收入权衡等制定准入的策略和顺序。

　　如此，想要打赢“出海”攻坚战，选对模式成为各家创新药企的必备方向。于子龙认为，生物科技企业出海的核心是对海外市场的深入理解与洞察，包括政策、注册监管、市场准入、商业化、税收等诸多方面，基于对目标市场的深入理解，首先选择适合企业发展的目标市场、适应症、临床开发和商业化路径，再结合企业自身的资源、能力和发展策略，确定适合的进入模式，并根据需要，通过充分全面深入的尽职调查，选择合适的合作伙伴。而对能力自建的发展模式下，企业更应早做准备，进行海外人才招募和储备，通过有效的激励模式和早期布局，为下一步海外市场发展打下坚实的基础。

　　安永大中华区生命科学与医疗健康行业联席主管合伙人吴晓颖近日在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，出海是一个大趋势，国内企业必须走出这个单一市场，所有的创新成本和风险才能得到回报，从而形成正向的循环。新药临床试验方面，由于国际多中心临床试验是一个过程，最终落地要进入到欧美市场的商业端。不同阶段和特点的公司需要对出海战略尽早进行布局、规划，从早期合作开发到权益共享，通过不同的模式平衡机会和风险。

　　“近几年随着国内政策、资本及人才聚集，在某些细分领域，国内创新药其实具备潜力进入国际市场进行竞争的，真正有能力进入国际市场参与竞争的企业相对来说也比较少。作为一家国际化的生物医药企业，需要对整条价值链的能力进行评估、构建。欧美市场的新药研发体系、监管要求、临床资源及后续商业化模式，以及在欧美市场持续融资，对绝大部分的国内企业而言都是相对新的课题。”吴晓颖强调。

　　其实，作为创新药出海的领航企业，百济神州此前已成功推动自主研发的BTK抑制剂百悦泽的全球化出海，并陆续在美国、中国、欧盟等全球约50个市场取得批准。而作为一款全球化研发的抗PD-1抗体，对于百泽安在美国、欧洲等国家的注册申报和出海前景，业界普遍抱有较高的期待。后续百泽安能否闯关FDA成功，值得期待。

（文章来源：21世纪经济报道）