点评

　　对于行业的影响超过口服药品一致性评价，医药供给侧改革再度提速。

　　目前我国临床使用的西药超过70%是注射剂型，相对于口服固体制剂而言，注射剂的覆盖范围更广，终端金额更大，相关企业更多，对于行业的影响超过口服药品的一致性评价。我国注射剂产业发展迅速，注射剂型在终端市场份额占比最大，超50%。据中康CMH监测数据，2013-2016年国内注射剂市场保持增长态势，2016年国内注射剂用药规模达7577亿元，同比增长8.1%。其中，化学药注射剂占72%的份额。

　　仅限于化学仿制药注射剂型，并未涉及中药注射剂。后续期待政策明确。

　　尚未明确评价品种的范围和评价的时间轴。口服药品的一致性评价要求289个品种在2018年底完成，但是注射剂型化学仿制药一致性评价的品种范围和时间轴暂时没有明确。国家在之前的征求意见稿中提及未来5-10年完成已上市注射剂的再评价。通过再评价的，享受化学仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价的相关政策

　　主要涉及产品领域及特点

　　一般注射剂

　　要从处方、生产工艺等处方工艺角度进行研究和验证，同时对于原料药、辅料、包装等质量控制要求等不同角度进行规范，与国际接轨。

　　特殊注射剂

　　脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等一致性评价还需参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，并且采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。相对于普通注射剂而言，特殊注射剂在处方工艺、质量研究、BE/临床试验等角度的难度及壁垒较高。考虑到目前国内BE资源紧缺等因素，我们认为对于特殊注射剂而言，其一致性评价的费用和周期都会较长，参照目前口服制剂的一致性评价情况，其费用超过1000万，周期在2年左右。由此，企业铸就的壁垒也比较长，

　　重点跟踪和关注公司包括：丽珠集团、绿叶制药、石药集团、恒瑞医药、海思科、科伦药业等。

　　改规格、改剂型、改盐基注射剂

　　要充分论证规格、剂型或者盐基变动的科学性、合理性和必要性。对于改规格，在适应症相同的情况下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量；对于改剂型要证明有明显的临床优势；对于改盐基要从药学和临床两方面证明改动的临床优势。我们认为这是对于过去“伪创新”的一次清算，很多没有临床安全性、有效性优势的产品，单纯从规格、剂型和盐根等方便做变动而追求特殊地位的药品将逐步退出市场。而对于真正从临床安全性、有效性和质量可控性等角度出发的改进型药品将脱颖而出。

　　氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等

　　原则上不纳入一致性评价范围，但其灭菌工艺、滤器与包材选择(含相容性研究)等应符合相关技术要求

　　注射剂一致性评价的难度

　　参比制剂难寻：我国尚无权威的“橘皮书”目录可供参考；同一品种市售品的质量水平参差不齐。

　　生产质量风险：生产工艺不稳定；未遵循GMP；无菌、热原等未有效控制；包材相容性问题；可见微粒等未充分控制。

　　原辅料风险：原料生产问题；辅料质量不可控；辅料来源不一致。

　　临床使用风险：临床给药中的滥用；不当配伍；超大剂量；使用方法不当；上市后不良反应监测有限。

　　BE试验临床资源不足：目前我国口服片剂一致性评价加速进展，面临临床试验机构不足的限制，而对于特殊注射剂，一致性评价过程中需要BE验证，进一步加剧了临床试验资源不足的问题。

　　相关企业推荐

　　注射剂国际化企业：

　　恒瑞医药：多个注射剂产品在美国上市并且盈利，建立起高标准符合cGMP要求的生产体系。

　　普利制药：多个产品海外获批，国内优先审评审批；保持每年10个以上的ANDA研发和申报；建立起多个通过FDA和欧盟认证的生产基地。

　　复星医药：收购Gland获得国际一流的注射剂研发、生产和注册队伍，子公司的桂林南药生产线通过WHO认证。有望嫁接海外资源加速国内产品推进。

　　健友股份：国内第一条通过FDA认证的注射剂生产线，已在FDA递交ANDA注册申请，并且后续有持续的产品研发申报。

　　海正药业：建立符合cGMP认证的生产线，盐酸伊立替康注射液、盐酸表柔比星注射液等在美国获批，后续有持续的ANDA研发和申报。

　　华海药业：建立符合cGMP认证的生产线，相关注射剂ANDA已递交申请。

　　特殊注射剂企业：壁垒高，格局好，关注有先发优势的企业。

　　丽珠集团(微球)、绿叶制药(微球、脂质体)、石药集团(白蛋白、脂质体)、恒瑞医药(白蛋白、微球)

　　原辅包企业：一致性评价过程中产业升级

　　山河药辅：辅料升级

　　山东药玻：新一轮注射剂一致性评价不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃，包材升级。

　　风险提示

　　政策不达预期：目前注射剂一致性评价在评价产品、执行时间轴、具体执行标准等方面尚未明确，政策尚有不确定性。

　　原辅料包材：目前国内在原料药、辅料、包材等角度跟国际标准相差比较大，部分产品国内尚未上市，虽然已采取DMF制度，但是在原辅包获取及商业化供给方面仍旧有一定的不确定性。

　　生产不符合标准风险：相对于口服制剂而言，注射剂对于生产的无菌等条件要求较高，企业面临生产污染导致不符合一致性评价的风险。

　　BE试验资源不足：目前国内整体的BE试验临床资源不足，对于特殊注射剂，面临临床资源不足的问题。

(原标题：医药生物行业点评--注射剂一致性评价征求意见，医药供给侧改革再度提速)